Soutenance de thèse de Kanjana ONGKASIN

Les technologies utilisant le CO2 supercritique sont considérées comme des alternatives écologiques et éco-responsables pour la formulation de médicaments et le traitement de dispositifs médicaux. Ce travail de thèse a pour objectif de développer des dispositifs médicaux ophthalmiques innovants pour prévenir deux complications postopératoires de la chirurgie de la cataracte, l’endophtalmie et l’opacification de la capsule postérieure. Parmi d'autres procédés, l'imprégnation supercritique a été sélectionnée pour incorporer des principes actifs ophtalmiques dans des implants intraoculaires disponibles dans le commerce et largement utilisés dans la chirurgie de la cataracte. Une action ciblée des médicaments avec une libération prolongée directement dans les zones potentiellement affectées peut être atteinte sans nécessiter d'interventions médicales supplémentaires. L’imprégnation supercritique d’implants intraoculaires acryliques hydrophobes et souples a été étudiée en faisant varier les conditions opératoires de pression (8 à 25 MPa), de température (308 à 328 K) et de durée (30 à 240 min). L'influence de l'utilisation de l’éthanol comme co-solvant a également été évaluée. La cinétique de relargage du médicament in-vitro a été suivie pour déterminer les taux d'imprégnation. Afin de rationaliser l’influence des phénomènes concomitants gouvernant l’imprégnation, les comportements thermodynamiques des systèmes impliqués, polymère / CO2 et médicament / CO2, ont été étudiés. L'évolution de la sorption de CO2 dans les implants intraoculaires et leur gonflement correspondant ont été suivis en ligne par micro-spectroscopie IRTF, permettant ainsi également de déterminer le temps nécessaire pour atteindre l'équilibre thermodynamique de sorption. La solubilité des principes actifs dans le CO2 supercritique a été mesurée à l'aide d'une méthode analytique dynamique ou calculée en utilisant des modèles semi-empiriques prenant en compte la masse volumique de la phase fluide, modèles validés dans la littérature dans les plages expérimentales de pression et de température étudiées dans le procédé d'imprégnation. Les coefficients de partage des principes actifs entre la phase fluide et les implants intraoculaires ont également été évalués. Des taux d'imprégnation jusqu'à 1,07 µg.mg-1IOL et 0,74 µg.mg-1IOL ont été obtenus dans les implants imprégnés respectivement avec la gatifloxacine et le méthotrexate avec un relargage sur plusieurs semaines. L'implantation ex-vivo d’implants imprégnés de méthotrexate dans des sacs capsulaires de donneurs humains ont montré une réduction de fibrose par inhibition de la transformation épithélio-mésenchymateuse, soulignant le potentiel clinique des implants intraoculaires à libération continue innovants développés.

Supercritical CO2 technologies are arisen as green and eco-responsible alternatives for drug formulation and medical device processing. The present PhD work aims to develop innovative ocular therapeutic medical devices to mitigate two post-operative complications of cataract surgery, endophthalmitis and posterior capsule opacification. Among other processes, supercritical impregnation was selected to load commercially available intraocular lenses (IOLs) commonly used in cataract surgery with ophthalmic drug components. A targeted action of drug molecules can be therefore achieved through a sustained release directly at the potential affected zones without requiring subsequent medical interventions. Supercritical impregnation of foldable hydrophobic acrylic IOLs were studied by varying the operating conditions of pressure (8 to 25 MPa), temperature (308 to 328 K) and impregnation duration (30 to 240 min). The influence of using ethanol as a co-solvent was also evaluated. In-vitro drug release kinetics were studied and used to determine the impregnation yields. In order to rationalize the influence of the concomitant phenomena governing impregnation, thermodynamic behaviors of the involved systems, polymer/CO2 and drug/CO2 and were studied. Evolution of CO2 sorption within the IOLs and their corresponding swelling were followed online using in-situ FTIR micro-spectroscopy, allowing also to determine the duration required to reach sorption thermodynamic equilibrium. Solubility of drug components in supercritical CO2 was either measured using an analytical dynamic method or calculated using density-based semi-empirical models validated in literature within the studied impregnation experimental ranges of pressure and temperature. The partition coefficients of drug components between the fluid phase and the IOLs were also evaluated. Drug release durations were extended for several weeks and impregnation yields up to 1.07 µg.mg-1IOL for gatifloxacin loaded IOLs and 0.74 µg.mg-1IOL for methotrexate loaded IOLs were obtained. Ex-vivo implantation of methotrexate impregnated IOLs on donor human capsular bags shown fibrosis reduction by inhibiting epithelial-mesenchymal transformation highlighting the potential of the innovative sustained-release drug-delivery IOLs to become of clinical relevance.